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蛇毒制剂主要是用于治疗血栓病

2007-10-20 8:46:00  来源:    网友评论()

   脑,心血管病是我国的多发病,有较高的病死率和致残率,据中国高血压联盟公布资料,我国高血压病人近1亿人,脑血管病患者450万人,每年新发生150万人,其中70%是缺血性脑血管病。心肌梗死、心绞痛患者也有数百万人,还有大量的脑、心血管供血不足患者,四肢动、静脉血栓,眼底及内听动脉血管闭塞病人也需要抗凝和活血化瘀治疗。因此,血栓病的研究治疗,特别是脑、心血管病的治疗,一直是我国第8、9、10个五年卫生规划的重点问题,也是临床医生经常遇到的问题。

1。急性血栓病治疗越早,效果越好
无论是脑梗死还是心肌梗死,治疗开始时间越早,成功率越高。当今世界医学专家都特别强调治疗的时间窗,以脑梗死为例,过去主张8h以内治疗最好,以后提出6h、仙以内。目前西方国家主张在2h以内治疗更好,心肌梗死则主张在30rain以内治疗,及时将阻塞的血管再开通,既可以使梗塞的脑组织和心肌及时得到氧、A'FP供应,阻止兴奋性氨基酸的产生,防止钠、钙和水份进人细胞内造成细胞内水肿及钙超载,钙沉积和脑、心细胞坏死形成不可逆的改变,导致脑,心肌功能丧失。

2。急性脑、心血栓病最有效的治疗方法是溶栓治疗.
目前常用的药物有以下几种,

(1)链激酶(streptohnaseSK)可间接激活体内纤溶酶原形成纤溶酶原SK复合物,再把这种复合的纤溶酶原变为纤溶酶,溶栓作用十分强大,可靠,但它是从链球菌提纯的一种异种蛋白,具有抗原性可产生过敏反应,并有明显的出血副作用,欧州GISSl 4301例应用观察严重出血32例;西欧、北美多家协作组研究,严重出血占3.7%,近来的一些研究用以治疗心肌梗塞时,脑出血可高达6%一14%,用以治疗脑梗塞时与对照组比较,死亡率无下降,出血率却很高,认为用该药治疗脑梗塞前景不好,已停止使用1~4。我国近年生产的重组链激酶R.S.K.,据说出血率较低,仍需大样本,随机双盲研究才能作出结论。从经济价格而论,每日用100万单位约需1400元以上。

(2)尿激酶·(UTo蜘naseUK)是从人尿中提取的溶栓药物,UK可直接作用于纤溶酶原,且可进入血栓内部激活血栓中的纤溶酶原形成纤溶酶,发挥溶栓作用,Mori报告,注射UK后血管再通率可达到40%,Abe报告用UK治疗心肌梗塞时,49例中脑出血率占2%。近来文献报告,脑出血可达4%一8%不等:。由于UK在体内的半衰期短,仅15rain左右,在用大剂量后,必须持续用药维持,停止用药后会出现重新开通的血管再次阻塞,比率5%~12%不等。如每日用120万单位约需人民币1000元以上。我国几家工厂生产的尿激酶已经达到国际要求的先进水平。

(3)重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA),PA原本是从人黑色瘤中提纯的特异性作用血块-上的纤溶酶原激活剂,对血浆中的纤溶酶原亲和力较小,溶栓效果较好,开始认为出血副作用较小,基因工程生产的rt—PA也有上述特点。但近来使用证明,用于治疗心肌梗塞时脑出血发生率还占6.4%,有的报告还更高,且价格昴贵,每日约需人民币8300元,目前国内尚未生产,仅在少数医院应用,难于推广用于血栓病的治疗。

(4)肝素、肝素钙等抗凝药物,虽不能溶解血栓,但在疾病早期,即血栓形成和纤溶动态平衡过程中,肝素类药物可阻止血栓形成酌速度,而纤溶过程仍在继续进行的情况下,可防止血栓继续形成和发展。但对已形成的血栓不如前三种药物的疗效好。


3 蛇毒制剂治疗血栓病的机理及地位
3.1 治疗血栓病的蛇毒制剂
(1)中国是最早利用蛇毒治疗血栓病的国家,人参再造丸和大活络丸中就有白花蛇毒,用以治疗偏瘫有很好效果,方剂中虽有40多种药物,但最主要的成份是蛇毒(即去纤酶和降纤酶的原料药物)。

(2)近代研究是从1960年后英国Reid报告了马来亚红口蝮蛇咬伤人后的出血症状群,1967年Esnof纯化出凝血酶样酶(Thrombin—likeEnzymeT.L.E),制成了第一个治疗血栓病的蛇毒制剂Arvin,WHO定名为Ancrod。我国只进了少量作为实验室研究和对比,临床上使用很少。从美洲响尾蛇制成的Crotalase,从南美矛头蝮纯化出的巴曲酶(Batroxobin),从巴西矛头蝮纯化的Bathrombin以及瑞士,德国等地从南美矛头蝮蛇毒中纯化制成的Defibrase及Defibrol在中国市场上很少应用L1”,3)。

(3)日本90年代中把美国1974年已制成的巴曲酶(Bafroxobin)推向中国市场,定名为东菱克栓酶(DF一521),开始是用南美矛头蝮蛇毒,后来也采用了中国白眉蝮蛇毒为原料药,1994年后在我国各大医院都相继应用㈠¨。

(4)我国研制的蛇毒酶制剂,1978年张洪基等首先从尖吻蝮蛇毒(又名五步蛇、白花蛇、蕲蛇)中分离纯化出第一个蛇毒制剂一一去纤酶(Defihrinogenase,后改名为Defibrase),继沈阳药科大学从蛇岛蝮蛇毒中制或蛇岛蝮蛇抗栓酶,即SVATE I号。从长白山白眉蝮蛇毒中分离出清栓酶,后命名为蝮蛇抗栓酶SVATE;陈远聪、郝文学等又从江浙蝮蛇毒中制成江浙蝮蛇抗栓酶SVATEⅡ;福建也从蕲蛇毒中制成蕲蛇酶;北京又从白眉蝮蛇毒中研制出消栓灵;广西医大研制成精制溶栓酶。1994年后日本把巴曲酶推进中国市场。因此,1997年前在中国医院中先后有8种蛇毒品牌,用以治疗血栓病。1996年底由国家卫生部统一标准,采用五步蛇毒和白眉蝮蛇毒为原料,制成单一成分的精纯制剂,命名为降纤酶,拉丁名仍用Defibrase。1997年5月,正式进人我国医疗市场。这种精纯的降纤酶,分子量为36土5kDa,纯度DS凝胶电泳上呈—条带,高效液相色谱HDLC记录纯度达到96%以上,效价:3000u/mg,出血毒较过去的纤酶降低30倍,体内降纤试验,用药后24h可使动物体内纤维蛋白原下降53.16%,各种指标均较国外同类产品为优。因此,降纤酶(Defibrase)是—个去纤确实,安全的抗凝、溶栓药物。现在国内已有48家药厂生产。

3.2 蛇毒制剂的作用原理
治疗血栓病的蛇毒制剂,无论是国外的巴曲酶(Batroxobin,Defibr01),或是中国的任何晶牌的抗栓酶、降纤酶(Defibrase),都必需有去纤作用的凝血酶样酶(TIjE),而且以TLE的活性单位来评定其去纤作用。凝血酶样酶(TLE)不同于生理状态的凝血酶(Thrombin,Tb),它只选择作用于纤维蛋白原[(Aa-Bp-r)2]纤肽的A肽的精—甘键,形成[(a—Bb-r)2)微纤。这种微纤极易被体内纤溶系统分解成为FDP碎片,经肾脏排出体外,而凝血酶Tb对纤维蛋白原的A、B键都起作用,形成[(a—Bb-r)2]微纤,这种微纤因为是端—端和侧—侧结合,比较牢固,不易被体内纤溶作用分解。蛇毒酶作用生成结构疏松的微纤被体内纤溶作用形成FDP时,FDP又能激活体内的纤溶酶原形成纤溶酶,进一步溶解血栓,这是TLE的主要作用。同时纤维蛋白原大量耗竭,凝血第一因子缺乏,血液也不会凝固,因此,蛇毒酶有强大的抗凝作用,纤维蛋白原降低时血液粘度明显下降,因为纤维蛋白原含量是影响血液粘度的最主要因素,血液粘度下降,血栓也不能继续发展,这是TLE的第二个作用。
4 蛇毒制剂对血栓病的疗效
目前国内外的蛇毒制剂对血栓病有一定的治疗效果,但不是包医百病的灵丹妙药,还不是一个完美无缺的药物。但在目前还是我国治疗血栓病的一个可行方法,1999年5月由中华医学杂志、中华神经科杂志、全国脑血管病防治办公室和中国蛇毒酶临床应用研究协作组在浙江舟山联合召开的缺血性脑血管病和第三届蛇毒酶临床应用研讨会上,报告了大量用蛇毒酶治疗脑、心、四肢血管疾病的资料。双盲随机组1200例观察,与对照组比较死亡率、神经功能缺损评分、马氏生活质量评分指数,两组无明显差异;而开放对照,上述三个指标,降纤酶(Deftbrase)组均较对照组:均优。无论是双盲随机组还是开放对照研究组都观察到蛇毒用药上均有显著的降纤作用,可降低原有水平的50%以上,出血副作用不明显,632例对比研究发现,降纤酶组出血率为0.73%,对照组为0.78%,两组无明显差异,治愈率为30.39%,优于对照组,与巴曲酶(东菱克栓酶)近似。上述各种指标,均不如原有的去纤酶。因为原有的去纤酶中TLE含量较高,抗栓酶中疏通成分K.K较多,精制蝮蛇抗栓酶和抗栓酶中纤溶酶(FibrinolyhcEnzyme)及抗血小板聚集因子成分也较多,而如今的降纤酶和巴曲酶(东菱克栓酶)由于对分子量要求在一定范围,只是含有TLE,其他成分基本上没有,因此,抗凝、溶栓活性会有一些影响””。但过去的制剂都是多成分难于得到国际和国内药检部门的认可。


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